Антифосфолипидный синдром и его значение при беременности. Антифосфолипидный синдром и беременность Планирование беременности при афс особенности

Фосфолипиды - универсальный компонент клеточных мембран клеток крови, сосудов и нервной ткани. Фосфолипиды клеточных мембран играют важную роль в инициации процессов свёртывания крови.

Что такое антитела к фосфолипидам?

Если до беременности антитела к фосфолипидам не были повышены, может ли АФС развиться во время беременности?

Может. Основным (но не единственным) известным фактором риска в этом случае являются . Во время беременности иммунитет претерпевает изменения, и дремлющие инфекции могут обостриться. Образование антифосфолипидных антител является частью патогенеза инфекционного процесса при беременности. Антитела, вырабатывающиеся на фоне инфекции, приводят к развитию осложнений беременности и требует адекватной терапии. При антифосфолипидном синдроме, протекающем на фоне микоплазменной и смешанной инфекции, развиваются наиболее тяжелые, нередко необратимые, осложнения беременности.

Антифосфолипидный синдром и беременность: как лечат АФС?

Терапия беременных с АФС: аспирин в малых дозах (как правило, одна таблетка Тромбо-Асса в день), инъекции гепарина (иногда фраксипарина), внутривенные инфузии раствора иммуноглобулина человеческого нормального (IVIg). Аспирин обычно начинают принимать уже в цикле планирования.

Каков прогноз на следующую беременность при условии проведения терапии?

Очень положительный, поскольку прямые антикоагулянты (гепарин и производные) не дадут свернуться крови ни при каких обстоятельствах.

Что делать после родов?

Терапию антикоагулянтами и антиагрегантами в обязательном порядке необходимо продолжать и после родов из-за того, что тромбофилический потенциал максимально нарастает к концу беременности, а значит, после успешного родоразрешения возможны массивные тромбоэмболии легочной артерии.

Антифосфолипидный синдром - наиболее частая причина тромбофилических осложнений и связанной с этим привычной потерей беременности. Различают первичный антифосфолипидный синдром и вторичный - при наличии еще и аутоиммунного заболевания (чаще всего это системная красная волчанка). Большой разницы по всем параметрам между первичным антифосфолипидным синдромом и вторичным нет, только к вторичному добавляется симптомы аутоиммунного заболевания. Выделяют также «катастрофический антифосфолипидный синдром».

Причина возникновения антифосфолипидного синдрома остается пока неясной, полагают, что играют роль вирусные инфекции. Патогенез антифосфолипидного синдрома связан с тем, что аутоантитела с гетерогенной специфичностью направлены против отрицательно заряженных фосфолипидов или фосфолипид-связывающих протеинов.

На основании многочисленных исследований рабочей группой экспертов в этой области на последнем симпозиуме в сентябре 2000 г. во Франции были приняты следующие критерии антифосфолипидного синдрома, чтобы можно было сравнить исследования, проведенные в разных странах.

Критерии для классификации и определения АФС

Клинические критерии

Сосудистые тромбозы - один или более клинических эпизодов артериальных, венозных в любой ткани или органе. Тромбозы должны быть подтверждены допплерометрическим или гистологическим исследованием, за исключением тромбозов поверхностных небольших вен. Для гистологического подтверждения тромбозы не должны сопровождаться воспалительными процессами в сосудистой стенке.

При беременности:

• Одна или более неясная смерть морфологически нормального плода старше 10 недель беременности, с нормальной морфологией поданным УЗИ или прямого обследования плода.
• Одни или более преждевременные роды морфологически нормальным новорожденным до 34 недель гестации из-за преэклампсии или эклампсии, или тяжелой плацентарной недостаточности.
• Три и более неясных причины спонтанных выкидышей до 10 недель беременности у матери после исключения анатомических, гормональных и генетических причин прерывания.

Лабораторные критерии:

• Антикардиолипиновые антитела IgG и/или IgM изотипов в крови, в среднем или высоком титре 2 или более раз подряд при исследовании с интервалом 6 недель, исследованные стандартным иммуноферментным методом для бета2-гликопротеин-1-зависимых антикардиолипиновых антител.
• Волчаночный антикоагулянт, присутствующих в плазме 2 или более раз подряд, при исследовании с интервалом в 6 недель, исследованный согласно руководству Международного Общества Тромбозов и Гемостаза следующим путем:
  • Удлинение фосфолипид-зависимой коагуляции в тестах коагуляции: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); время свертывания с козлином; исследование со змеиным ядом; удлинение протромбинового времени, Текстарин-время.
  • Невозможность скорригировать время свертывания в скрининговом тесте в смеси с нормальной обедненной тромбоцитами плазме.
  • Укорочение или коррекция удлиненного времени коагуляции добавлением в скрининговый тест избытка фосфолипидов.
  • Исключение других коагулопатий, т.е. ингибитор VIII фактора, гепарин и др.

Из лабораторных критериев исключены такие тесты как, низкий уровень антикардиолипиновых антител, IgA- антикардиолипиновые антитела, анти-бета2-гликопротеин-1, антитела к протромбину, аннексину или нейтральным фосфолипидам, ложно-положительная реакция Вассермана.

Рабочая группа полагает, что эти методы требуют дальнейшего исследования. Что касается анти-бета2-гликопротеин-1, который, как считает большинство исследователей, и играет ключевую роль в возникновении тромбофилии, то этот тест нуждается во внутрилабораторной стандартизации и техническом совершенствовании. Возможно в будущем этоттест будет основным критерием в диагностике антифосфолипидного синдрома.

В настоящее время появились исследования о роли анти-бета2-гликопротеин-1 IgA и IgG в развитии антифосфолипидного синдрома. У групп женщин с клинической картиной антифосфолипидного синдрома при отсутствии кардиолипиновых антител и ВА выявлен высокий уровень этих антител.

Согласно литературным данным частота встречаемости антифосфолипидного синдрома среди пациенток с привычной потерей беременности составляет 27-42%.

Популяционная частота этого состояния у нас не исследовалась, а в США составляет 5%.

Различают два класса антифосфолипидных антител, образующихся под влиянием эндогенных стимулов:

1. Антифосфолипидные антитела, удлиняющие in vitro фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, воздействуя на Са 2+ - зависимое связывание протромбина и факторов Ха, Va в процессе сборки протромбин-активаторного комплекса (протромбиназы) - волчаночный антикоагулянт (ВА);
2. Антифосфолипидные антитела, которые определяются иммунологическими тестами на основе кардиолипина - антикардиолипиновые антитела (АКА).

Аутоантитела к фосфолипидам могут возникать под влиянием экзогенных и эндогенных стимулов. Экзогенные стимулы связаны в основном с инфекционными антигенами, они ведут к образованию транзиторных антител, которые не вызывают тромбэмболических нарушений. Примером таких экзогенных антифосфолипидных антител являются антитела, выявляемые при реакции Вассермана.

Антитела, образующиеся под воздействием эндогенных стимулов, связаны с нарушением эндотелиального гемостаза. Эти антифосфолипидные антитела вызывают тромбоэмболические нарушения, нередко связанные с инсультами, инфарктами у молодых людей, с другими тромбозами и тромбоэмболиями, развитием синдрома Снедона. Объяснение этому феномену было получено в последние годы, когда установили, что для связывания антител, присутствующих в сыворотках больных аутоиммунными, но не инфекционными заболеваниями, с кардиолипином, необходимо наличие плазменного компонента (кофактора), который был идентифицирован как бета-гликопротеин-1 бета1-ГП-1). При более детальном исследовании этого феномена ученые показали, что антитела к кардиолипину, изолированные из сывороток больных аутоиммунными заболеваниями, реагировали с кардиолипином только в присутствии уГП-1, в то время как связывание антител к кардиолипину (АКА), синтезирующихся у больных различными инфекционными заболеваниями (малярия, инфекционный мононуклеоз, туберкулез, гепатит А и сифилис), не требовало в системе кофактора. Более того, добавление бета2-ГП-1 в ряде случаев ингибировало взаимодействие сывороток больных инфекционными заболеваниями с кардиолипином. При клиническом анализе полученных результатов оказалось, что развитие тромботических осложнений ассоциировалось с синтезом кофактор-зависимых антител к кардиолипину. Однако по другим данным, даже у больных с антифосфолипидным синдромом, несмотря на наличие бета2-ГП-1, способность антител к фосфолипидам (АФА) взаимодействовать с кардиолипином обуславливается и рядом других факторов. Так, связывание низкоавидных антифосфолипидных антител с кардиолипином в большей степени зависит от присутствия в системе кофактора, чем это требуется в случае наличия в сыворотках больных высокоавидных антител. Напротив, А.Е. Gharavi (1992) подчеркивает, что кофакторная зависимость характерна именно для высокоавидных антител. Ранее, при исследовании сывороток больных с антифосфолипидным синдромом было показано, что у них в сыворотке крови, помимо антифосфолипидных антител содержится большое количество разнообразных фосфолипид-связывающих белков, реагирующих с анионными фосфолипидами (аполипопротеины, липокортины, плацентарный антикоагулянтный белок, ингибиторы коагуляции, С-реактивный белок и др.).

Приведенные выше данные позволили предположить наличие по крайней мере двух популяций кардиолипин-связывающих антител. Одни из них («инфекционные» антитела) обладают способностью непосредственно распознавать отрицательно заряженные эпитопы фосфолипидов, в то время как другие («аутоиммунные» антитела) реагируют с комплексным эпитопом, состоящим изфосфолипида и бета2-ГП-1, а возможно и других фосфолипидсвязывающих белков.

Развитие тромботических осложнений связывается с синтезом «аутоиммунных» (кофактор-зависимых) антител.

В акушерской практике большое значение имеет волчаночный антикоагулянт. Полагают, что выявление в крови волчаночный антикоагулянт является качественным проявлением действия определенных уровней аутоантител к фосфолипидам (кардиолипин, фосфатидилэтанол, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилиназитол, фосфотидиловая кислота) на состояние гемостаза.

Чрезвычайно интересный подход в интерпретации иммунологических аспектов невынашивания представлен в работах A.Beer и J.Kwak (1999, 2000). Авторы выделяют 5 категорий иммунных нарушений, являющихся причиной привычного невынашивания, неудач ЭКО и некоторых форм бесплодия.

1. I категория - совместимость супругов по системе HLA и связь ныне известных антигенов системы HLA с нарушением репродуктивной функции. Совместимость по HLA, по мнению авторов, ведет к неэффективному « камуфляжу» плаценты и делает ее доступной к иммунной атаке матери.
2. II категория - антифосфолипидный синдром, связанный с циркуляцией антифосфолипидных антител. Частота встречаемости антифосфолипидного синдрома среди пациенток с привычным невынашиванием составляет 27-42%. Патогенетической основой неудачного завершения беременности при АФС является тромботические осложнения, возникающие на уровне маточно-плацентарного бассейна. Кроме того, фосфотидилсерин и фосфотидилэтаналамин играют важную роль в процессе имплантации, в качестве «молекулярного клея». При наличии антител к этим фосфолипидам может нарушаться дифференцировка цитотрофобласта в синцитиотрофобласт, что приводит к гибели беременности на ранних сроках.
3. К III категории иммунологических нарушений относят антинуклеарные, антигистоновые антитела на долю которых приходится 22% выкидышей иммунного генеза. При наличии этих антител могут отсутствовать какие-либо проявления аутоиммунных заболеваний, но в плаценте находят воспалительные изменения.
4. IV категория - наличие антиспермальных антител. Эта категория иммунологических нарушений встречается у 10% пациенток с привычным невынашиванием и с бесплодием. Антиспермальные антитела обнаруживаются при наличии у женщин антифосфолипидных антител к серину или этаноламину.
5. V категория - наиболее тяжелая, к ней относят 45% женщин с неудачами ЭКО с нарушением имплантации. В этой категории выделяют несколько разделов.

Раздел 1-й связан с увеличением содержания в крови естественных киллеров CD 56 свыше 12%. По данным авторов, при повышении CD 56+ выше 18% - всегда происходит гибель эмбриона. Данный тип клеток определяется как в крови, так и в эндометрии. Кроме цитотоксической функции они синтезируют провоспалительные цитокины, в том числе TNFa. В результате избытка провоспалительных цитокинов нарушаются процессы имплантации, происходит повреждение клеток трофобласта, с последующим развитием недостаточности трофобласта, плаценты и гибель эмбриона/плода (аналогичные данные получены и другими авторами).

2-й раздел V категории связан с активацией CD19+5+ клеток. Уровень свыше 10% считается патологическим. Основное значение этих клеток связано с продукцией антител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормального развития беременности: эстрадиола, прогестерона, хорионического гонадотропина. Кроме того, возможно появление антител к тиреиодным гормонам, гормонам роста. При патологической активации CD 19+5+развивается недостаточность лютеиновой фазы, неадекватная реакция на стимуляцию овуляции, синдром «резистентных яичников», преждевременное «старение» яичников, преждевременная менопауза. Помимо непосредственного влияния на перечисленные гормоны при чрезмерной активности этих клеток наблюдается недостаточность подготовительных к имплантации реакций в эндометрии и в миометрии, а в дальнейшем в децидуальной ткани. Это выражается в воспалительных и некротических процессах в децидуа, в нарушении образования фибриноида, в избыточном отложении фибрина.

Раздел 3-й связан с высоким содержанием клеток CD 19+5+, которые продуцируют антитела к нейротрансмиттерам.включая серотонин, эндорфины и энкефалины. Эти антитела способствуют резистентности яичников к стимуляции, влияют на развитие миометрия, способствуют снижению кровообращения в матке во время имплантации. При наличии этих антител у пациенток могут быть депрессии, фибромиалгии, нарушение сна, панические состояние.

Такой дифференцированный подход позволяет индивидуально подойти к решению вопроса о роли разных иммунных аспектов в генезе привычной потери беременности. К сожалению, такого четкого деления в клинической практике не получается. Чаще всего у пациенток с антифосфолипидным синдромом могут быть антитела к ХГЧ и антитиреоидные антитела и др.

В последние годы очень широко дискутируется проблема аллоиммунных отношений относительно совместимости по антигенам системы HLA. Очень многие исследователи ставят под сомнение существование этой проблемы, принимая во внимание, что антигены HLA не экспрессируются на трофобласте. Исследования по этой проблеме поднимались еще в 70-х годах. Ряд исследователей полагали, что лейкоцитарная сенсибилизация подобно эритроцитарной сопровождается самопроизвольным прерыванием беременности. При резус- и АВО-конфликтной беременности наиболее частым осложнением течения беременности является угроза ее прерывания. Но и без сенсибилизации угроза прерывания является самым частым ее осложнением. Даже при тяжелом поражении плода и его гибели от гемолитической болезни, прерывание беременности часто не происходит самопроизвольно. Работы, проведенные нами в течение ряда лет, показали, что привычное невынашивание, как правило, не имеет прямой этиологической связи с резус- и АВО-сенсибилизацией. Частые прерывания, особенно в сроки после 7-8 недель (время появления резус-фактора у плода), могут вести к появлению сенсибилизации, что осложняет течение беременности. При ведении такой беременности возникают сложные проблемы. Стоит ли обследовать и лечить привычное невынашивание беременности, если у пациентки резус-сенсибилизация, так как, сохранив беременность на ранних сроках, можно получить плод с отечной формой гемолитической болезни в более поздние ее сроки.

Особое внимание в литературе уделяется вопросу о роли антигенов гистосовместимости в невынашивании беременности. Вероятность аллосенсибилизации материнского организма к лейкоцитарным антигенам плода достаточно велика, учитывая их раннее формирование и способность проникать через плаценту. Вопрос об этиологической роли лейкоцитарной сенсибилизации рассматривается крайне противоречиво. Многие исследователи этиологически связывают лейкосенсибилизацию с невынашиванием и рекомендуют иммуносупрессивную терапию.

Анализ данных показал, что у здоровых многорожавших женщин антилейкоцитарная сенсибилизация наблюдается намного чаще, чем у беременных с привычным невынашиванием (соответственно 33,6% и 14,9%). При этом выявляется ряд особенностей: у женщин, имевших многократные беременности, завершившиеся нормальными родами, лейкосенсибилизация была в 4 раза чаще, чем у тех, у кого беременности прерывались искусственным абортом (соответственно 33,6% против 7,2%). Частое выявление этих антител в крови здоровых многорожавших женщин свидетельствовало о безвредности их для процессов репродукции. С другой стороны, возрастание частоты возникновения в крови здоровых женщин лимфоцитотоксических и лейкоагглютинирующих антител по мере увеличения числа нормально протекающих беременностей, завершаемых родами, указывает скорее на физиологическое, чем патологическое значение данного вида изосенсибилизации. Продукция противолейкоцитарных антител является естественным процессом, так как плод обязательно содержит трансплантационные антигены, не совместимые с матерью, и они, по-видимому, предохраняют плод от повреждающего действия иммунных лимфоцитов матери.

По данным исследований, при изучении показателей клеточного иммунитета у беременных с невынашиванием не удалось найти заметных отличий у них от женщин с физиологически протекающей беременностью. Значение реакции бласттрансформации с фитогемагглютинином, интенсивность реакции бласттрансформации в смешанной культуре лимфоцитов, содержание сывороточных иммуноглобулинов статистически не различались. В то же время при невынашивании беременности сыворотка женщин достоверно чаще стимулировала клеточный иммунитет, а сывороточный блокирующий фактор обнаруживался при неосложненной беременности. При физиологическом течении беременности у 83,3% женщин установлена сенсибилизация лимфоцитов к антигенам плода. У беременных с привычным невынашиванием сенсибилизация клеток была слабее и встречалась реже, блокирующий эффект сыворотки, как правило, отсутствовал.

Выявленные различия указывают на ослабление блокирующих свойств сыворотки беременных при угрожающем самопроизвольном аборте. По-видимому, иммунорегуляторные свойства сыворотки крови играют решающую роль в развитии беременности. При уменьшении блокирующих свойств сыворотки, активируются механизмы, ведущие к прерыванию беременности. Аналогичные данные были получены многими исследователями.

Эта теория о роли блокирующих свойств сыворотки в поддержании беременности не признается многими исследователями. Их основная мотивировка в том, что есть женщины с нормально протекающей беременностью, у которых нет блокирующих антител.

Более того, методы определения блокирующих антител не стандартизированы и имеют низкую чувствительность, чтобы точно и в разных лабораториях получить похожие результаты. Определение блокирующих антител по реакции смешанной культуры лимфоцитов также имеет целый ряд дефектов:

1. вариабельность ответов среди разных пациентов и даже тех же, но проводимых в разное время;
2. трудности в оценке степени супрессии, относительно блокирующей активности;
3. неизвестна чувствительность метода;
4. нет стандартизации метода и стандартов для оценки результата;
5. нет единого метода в интерпретации данных.

Несмотря на это, многие группы исследователей рассматривают эту проблему среди иммунологических факторов невынашивания. Полагают, что блокирующие антитела могут действовать несколькими путями. Они могут быть направлены против антиген-специфических рецепторов на материнских лимфоцитах, что предотвращает их реакцию на антигены фетоплацентарных тканей; или они могут реагировать с антигенами фетоплацентарных тканей и блокировать распознавание их материнскими лимфоцитами. Полагают также, что блокирующие антитела являются антиидиотипическими антителами, направленными против антиген-специфических сторон (идиотипов) других антител, т.е. антигены-рецепторы на поверхности Т-лимфоцитов могут быть связаны и поэтому предотвращается их действие против зародыша. Есть данные, что они могут быть связаны с анти-HLA-DR антигенами и с анти-Fc рецепторами антител.

Помимо блокирующих антител, есть данные о роли лимфоцитоксичных антител против лимфоцитов мужа. Большинство исследователей полагают, что они так же как и блокирующие антитела являются следствием нормально протекающей беременности. У 20% они выявляются после первой нормальной беременности, и их обнаруживают у 64% много и благополучно рожающих женщин. У женщин с привычным невынашиванием они встречаются намного реже (от 9 до 23%).

Наряду с этим, есть работы, указывающие, что наличие у матери нейтрофил-специфических антител против антигенов отца, могут сопровождаться тяжелой нейтропенией у плода. Нейтрофил-специфические антигены NA1, NA2, NB1 и NC1 были впервые охарактеризованы Lalezari и соавт. (1960). Другие антигены нейтрофилов NB2, ND1, NE1 были открыты Lalezari и соавт. (1971), Verheugt F. и соавт. (1978), ClaasF. и соавт. (1979) соответственно.

Антигены N независимы от других антигенов, присутствующих на поверхности нейтрофилов, таких как HLA f. Наиболее значимыми антигенами, вызывающими продукцию антител, являются антигены NA 1 и NB1 .Частота выявления нейтрофил-специфических антител варьирует в разных исследованиях от 0,2% до 20%. Это различие обусловлено тем, что только недавно появились методы выявления этих антител и потому, что тяжелая нейтропения у новорожденных бывает редко. Чаще всего у этих детей рано развивается инфекция и очень быстро переходит в сепсис. Поэтому авторы рекомендуют у всех новорожденных с неясной нейтропенией, особенно у недоношенных, проводить исследования крови матери на наличие антител к нейтрофилам. У матери наличие антител к нейтрофилам не дает нейтропении, подобно резус-антителам при условии, если они не аутоиммунны.

E женщин с невынашиванием могут выявляться аутоантитела против собственных лимфоцитов - лимфоцитотоксические аутоантитела, которые у женщин с привычным невынашиванием выявляются в 20,5% случаев, тогда как при физиологически протекающей беременности они не выявляются.

Уменьшение блокирующих свойств сыворотки связывают с совместимостью супругов по антигенам системы HLA (Human leycocyteantigens). Система НLА или старое название «главный комплекс гистосовместимости» представляет собой группу генов, белки которых служат маркерами идентичности на поверхности различных клеток, с которыми Т-лимфоциты взаимодействуют через собственные рецепторы в иммунной реакции. Впервые они были выявлены в реакции отторжения трансплантата. HLA состоит из группы генов I, II и III классов, расположенных на 6-ой хромосоме. Эта система обладает огромным полиморфизмом и только в пределах одной хромосомы, число возможных комбинаций ее генов, составляет 3x10 6 .

К I классу HLA относят локусы HLA-A-B и -С - эти гены представляют семейство пептидов, реагирующее с Т-цитотоксичными (CD8+) клетками.

Ко II классу относят локусы HU\DP,-DQ и DR - они в основном взаимодействуют с Т-хелперами (СD4+). Регион III класса генов принимает основное участие в процессах воспаления, содержит аллели компонентов комплемента С2,С4 и Bf (пропердиновый фактор), а также TNF (фактор некроза опухоли) и ряд изоферментов. Кроме того, недавно было открыто, что I класс молекул также взаимодействует с NK клетками, предотвращая лизис клеток.

Большая группа иммуноглобулинов, подобных рецепторам NK клеток, обнаружена на 19 хромосоме - это так называемые неклассические локусы HLA-E, -F и G. Они также принимают участие в иммунных реакциях, а локус HLA-G плода экспрессируется на трофобласте.

Аллельные варианты генов имеют разную частоту встречаемости. Признак частоты аллели используют как генетический маркер ряда патологических состояний.

В последние годы весьма интенсивно изучаются связи системы HLA с различными заболеваниями. Так установлено, что аутоиммунные заболевания, такие как артриты, болезнь Рейтера в 95% наблюдаются у пациентов, у которых HLA В27 аллель, т.е. почти в 20 раз чаще, чем этот антиген встречается в популяции.

У 86,4% пациенток с антифосфолипидным синдромом определяется HLA DQ4. При наличии у мужа HLA DQ 201 - в 50% случаев будет анэмбриония.

При наличии у супругов HLA B14 необходимо обследовать на наличие гена адреногенитального синдрома; при HLA B18 велика вероятность рождения ребенка с аномалиями развития.

При привычном невынашивании отмечено увеличение частоты встречаемости некоторых аллелей и HLA-фенотипов: А19, В8, В13, В15, В35, DR5, DR7 встречаемость их составляет 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% и 39,1% против 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% и 22,7% соответственно у женщин с неосложненным течением беременности.

Помимо фенотипа HLA многие исследователи полагают, что совместимость супругов по антигенам НLA играет очень большую роль. Основная идея в том, что при совместимости по системе HLА не развиваются антитела, играющие роль блокирующего фактора. При совместимости супругов по более чем 2 антигенам HLA риск невынашивания составляет практически 100%.

Совместимость супругов по системе HLA и ее значение в репродукции в течение длительного времени остается в поле внимания иммунологов и акушеров. Есть целое направление по исследованию роли лимфоцитотерапии в лечении привычного невынашивания с использованием лимфоцитов отца или донора или тех и других. Есть много сторонников этой терапии.

В то же время есть много противников этой терапии, полагающих, что совместимость вряд ли играет роль и лимфоцитотерапия не дает такого эффекта, какой получен у приверженцев этой терапии.

Различные результаты получены от методически разных подходов к решению этой проблемы: разные группы больных, разное количество вводимых лимфоцитов, разные сроки беременности, при которых проводят терапию, и т.д.

Есть еще в литературе оригинальная точка зрения по поводу системы HLA По данным Chiristiansen O.B. и соавт. (1996), эффект совместимости родительских антигенов может быть неиммунологического происхождения. В экспериментах на зародышах мышей авторы показали существование летального рецессивного гена, тесно связанного с HLA Зародыши мышей, гомозиготные для определенных аллелей HLA, умирают на разных стадиях эмбриогенеза. HLA подобный комплекс может быть и у людей. Если это так, то родительская совместимость по HLA может быть вторичной, отражающей гомозиготность для эмбриона по связанному с HLA летальному гену.

Спасибо

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Антифосфолипидный синдром (АФС) , или синдром антифосфолипидных антител (САФА) , представляет собой клинико-лабораторный синдром, основными проявлениями которого являются образование тромбов (тромбозы) в венах и артериях различных органов и тканей, а также патология беременности. Конкретные клинические проявления антифосфолипидного синдрома зависят от того, сосуды какого именно органа оказались закупорены тромбами. В пораженном тромбозами органе могут развиваться инфаркты, инсульты , некрозы тканей, гангрена и т.д. К сожалению, на сегодняшний день отсутствуют единые стандарты профилактики и лечения антифосфолипидного синдрома вследствие того, что нет четкого понимания причин заболевания, а также нет каких-либо лабораторных и клинических признаков, позволяющих с высокой степенью достоверности судить о риске рецидива. Именно поэтому в настоящее время лечение антифосфолипидного синдрома направлено на уменьшение активности свертывающей системы крови, чтобы снизить риск повторных тромбозов органов и тканей. Такое лечение базируется на применении препаратов групп антикоагулянтов (Гепарины, Варфарин) и антиагрегантов (Аспирин и др.), которые позволяют профилактировать повторные тромбозы различных органов и тканей на фоне заболевания. Прием антикоагулянтов и антиагрегантов обычно производится пожизненно, поскольку такая терапия только предотвращает тромбозы, но не излечивает заболевание, позволяя, таким образом, продлить жизнь и поддерживать ее качество на приемлемом уровне.

Антифосфолипидный синдром – что это такое?

Антифосфолипидный синдром (АФС) также называется синдромом Хьюджа или синдромом антикардиолипиновых антител . Данное заболевание было впервые выявлено и описано в 1986 году у пациентов, страдающих системной красной волчанкой . В настоящее время антифосфолипидный синдром относят к тромбофилиям – группе заболеваний, характеризующихся усиленным образованием тромбов.

Антифосфолипидный синдром представляет собой аутоиммунное заболевание невоспалительного характера со своеобразным комплексом клинических и лабораторных признаков, в основе которого лежит образование антител к некоторым видам фосфолипидов, являющихся структурными компонентами мембран тромбоцитов , клеток кровеносных сосудов и нервных клеток. Такие антитела называются антифосфолипидными, и вырабатываются собственной иммунной системой, которая ошибочно принимает собственные структуры организма за чужеродные, и стремится уничтожить их. Именно из-за того, что в основе патогенеза антифосфолипидного синдрома лежит выработка антител иммунной системой против структур собственных клеток организма, заболевание относится к группе аутоиммунных.

Иммунная система может вырабатывать антитела на различные фосфолипиды, такие, как фосфатидилэтаноламин (ФЭ), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ), кардиолипин (дифосфатидилглицерол), фосфатидилглицерин, бета-2-гликопротеин 1, которые входят в состав мембран тромбоцитов, клеток нервной системы и кровеносных сосудов. Антифосфолипидные антитела "распознают" фосфолипиды, против которых они были выработаны, прикрепляются к ним, образуя на мембранах клеток крупные комплексы, активирующие работу свертывающей системы крови. Прикрепившиеся к мембранам клеток антитела выступают в качестве своего рода раздражителей для системы свертывания, поскольку имитируют неблагополучие в сосудистой стенке или на поверхности тромбоцитов, что вызывает активацию процесса свертывания крови или тромбоцитов, так как организм стремится устранить дефект в сосуде, "заделать" его. Такая активизация свертывающей системы или тромбоцитов приводит к образованию многочисленных тромбов в сосудах различных органов и систем. Дальнейшие клинические проявления антифосфолипидного синдрома зависят от того, сосуды какого именно органа оказались закупорены тромбами.

Антифосфолипидные антитела при антифосфолипидном синдроме являются лабораторным признаком заболевания и определяются, соответственно, лабораторными методами в сыворотке крови. Некоторые антитела определяют качественно (то есть устанавливают только тот факт, имеются они в крови, или нет), другие – количественно (определяют их концентрацию в крови).

К антифосфолипидным антителам, которые выявляют при помощи лабораторных анализов в сыворотке крови, относят следующие:

• Волчаночный антикоагулянт. Данный лабораторный показатель является количественным, то есть определяется концентрация волчаночного антикоагулянта в крови. В норме у здоровых людей волчаночный антикоагулянт может присутствовать в крови в концентрации 0,8 – 1,2 у.е. Повышение показателя выше 2,0 у.е. является признаком антифосфолипидного синдрома. Сам волчаночный антикоагулянт является не отдельным веществом, а представляет собой совокупность антифосфолипидных антител классов IgG и IgM к различным фосфолипидам клеток сосудов.
• Антитела к кардиолипину (IgA, IgM, IgG). Данный показатель является количественным. При антифосфолипидном синдроме уровень антител к кардиолипину в сыворотке крови более 12 Ед/мл, а в норме у здорового человека данные антитела могут присутствовать в концентрации менее 12 Ед/мл.
• Антитела к бета-2-гликопротеину (IgA, IgM, IgG). Данный показатель является количественным. При антифосфолипидном синдроме уровень антител к бета-2-гликопротеину повышается более 10 Ед/мл, а в норме у здорового человека данные антитела могут присутствовать в концентрации менее 10 Ед/мл.
• Антитела к различным фосфолипидам (кардиолипину, холестерину , фосфатидилхолину). Данный показатель является качественным, и определяется с помощью реакции Вассермана. Если реакция Вассермана дает положительный результат при отсутствии заболевания сифилисом , то это является диагностическим признаком антифосфолипидного синдрома.

Перечисленные антифосфолипидные антитела вызывают повреждения мембран клеток сосудистой стенки, вследствие чего свертывающая система активируется, образуется большое количество тромбов, при помощи которых организм пытается "залатать" дефекты сосудов. Далее из-за большого количества тромбов возникают тромбозы, то есть происходит закупоривание просвета сосудов, в результате чего кровь по ним не может свободно циркулировать. Вследствие тромбозов возникает голодание клеток, которые не получают кислород и питательные вещества, исходом чего становится гибель клеточных структур какого-либо органа или ткани. Именно гибель клеток органов или тканей и дает характерные клинические проявления антифосфолипидного синдрома, которые могут быть различными в зависимости от того, какой именно орган подвергся разрушению из-за тромбоза его сосудов.

Тем не менее, несмотря на широкий спектр клинических признаков антифосфолипидного синдрома, врачи выделяют ведущие симптомы заболевания, которые присутствуют всегда у любого человека, страдающего данной патологией. К ведущим симптомам антифосфолипидного синдрома относят венозные или артериальные тромбозы , патологию беременности (невынашивание беременности, привычные выкидыши , отслойка плаценты , внутриутробная гибель плода и др.) и тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов в крови). Все остальные проявления антифосфолипидного синдрома комбинируются в топические синдромы (неврологический, гематологический, кожный, сердечно-сосудистый и др.) в зависимости от пораженного органа.

Наиболее часто развиваются тромбозы глубоких вен голени, тромбоэмболия легочной артерии , инсульт (тромбоз сосудов мозга) и инфаркт миокарда (тромбоз сосудов сердечной мышцы). Тромбозы вен конечностей проявляются болью, отечностью, покраснением кожи , язвами на коже, а также гангреной в области закупоренных сосудов. Тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт и инсульт являются жизнеугрожающими состояниями, которые проявляются резким ухудшением состояния.

Помимо этого, тромбозы могут развиваться в любых венах и артериях, вследствие чего у людей, страдающих антифосфолипидным синдромом, часто поражена кожа (трофические язвы , высыпания , похожие на сыпь, а также сине-фиолетовая неровная окраска кожи) и нарушено мозговое кровообращение (ухудшается память, появляются головные боли , развивается слабоумие). Если у женщины, страдающей антифосфолипидным синдромом, наступила беременность, то в 90% случаев она прерывается из-за тромбозов сосудов плаценты. При антифосфолипидном синдроме наблюдаются следующие осложнения беременности: самопроизвольные аборты , внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка плаценты, преждевременные роды, HELLP-синдром, преэклампсия и эклампсия .

Выделяют две основные разновидности антифосфолипидного синдрома – первичный и вторичный. Вторичный антифосфолипидный синдром всегда развивается на фоне какого-либо другого аутоиммунного (например, системная красная волчанка, склеродермия), ревматического (ревматоидный артрит и др.), онкологического (злокачественные опухоли любой локализации) или инфекционного заболевания (СПИД , сифилис, гепатит С и т.д.), или после приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства, Изониазид и др.). Первичный антифосфолипидный синдром развивается на фоне отсутствия иных заболеваний, и его точные причины в настоящее время не установлены. Однако предполагается, что в развитии первичного антифосфолипидного синдрома играет роль наследственная предрасположенность, тяжелые хронические длительно текущие инфекции (СПИД, гепатиты и др.) и прием некоторых лекарств (Фенитоин , Гидралазин и др.).

Соответственно, причиной вторичного антифосфолипидного синдрома является имеющееся у человека заболевание, которое и спровоцировало увеличение концентрации антифосфолипидных антител в крови с последующим развитием патологии. А причины первичного антифосфолипидного синдрома неизвестны.

Несмотря на отсутствие знаний о точных причинах антифосфолипидного синдрома, врачи и ученые выявили ряд факторов, которые можно отнести к предрасполагающим для развития АФС. То есть условно данные предрасполагающие факторы можно считать причинами антифосфолипидного синдрома.

В настоящее время к предрасполагающим факторам антифосфолипидного синдрома относят следующие:

• Генетическая предрасположенность;
• Бактериальные или вирусные инфекции (стафилококковые и стрептококковые инфекции , туберкулез, СПИД, цитомегаловирусная инфекция , вирусы Эпштейна-Барр , гепатиты В и С, инфекционный мононуклеоз и т.д.);
• Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, системная склеродермия, узелковый периартериит, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура и др.);
• Ревматические заболевания (ревматоидный артрит и др.);
• Онкологические заболевания (злокачественные опухоли любой локализации);
• Некоторые заболевания ЦНС;
• Длительный прием некоторых лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства, интерфероны , Гидралазин, Изониазид).

Антифосфолипидный синдром – признаки (симптомы, клиника)

Рассмотрим признаки катастрофического АФС и других форм заболевания по-отдельности. Такой подход представляется рациональным, поскольку по клиническим проявлениям различные виды антифосфолипидного синдрома одинаковы, а отличия имеются только у катастрофического АФС.

Если тромбозы поражают мелкие сосуды, то это приводит к легким нарушениям функционирования органа, в котором находятся закупоренные вены и артерии. Например, при закупорке мелких сосудов миокарда отдельные небольшие участки сердечной мышцы теряют способность сокращаться, что вызывает их дистрофию , но не провоцирует инфаркт или иные тяжелые повреждения. Но если тромбоз захватывает просвет основных стволов коронарных сосудов, то произойдет инфаркт.

При тромбозах мелких сосудов симптоматика проявляется медленно, но степень расстройства функций пораженного органа неуклонно прогрессирует. При этом симптоматика обычно напоминает какое-либо хроническое заболевание, например, цирроз печени , болезнь Альцгеймера и т.д. Таково течение обычных типов антифосфолипидного синдрома. Но при тромбозе крупных сосудов происходит резкое нарушение работы органа, что вызывает катастрофическое течение антифосфолипидного синдрома с полиорганной недостаточностью, ДВС-синдромом и другими тяжелыми состояниями, опасными для жизни.

Поскольку тромбоз может затрагивать сосуды любого органа и ткани, в настоящее время описаны проявления антифосфолипидного синдрома со стороны центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, кожи и др. Тромбоз сосудов плаценты при беременности провоцирует акушерскую патологию (выкидыши, преждевременные роды, отслойку плаценты и др.). Рассмотрим симптоматику антифосфолипидного синдрома со стороны различных органов.

Во-первых, необходимо знать, что тромбозы при АФС могут быть венозными и артериальными . При венозном тромбозе тромбы локализуются в венах, а при артериальном, соответственно, в артериях. Характерной особенностью антифосфолипидного синдрома являются рецидивы тромбозов. То есть если не проводить лечение, то эпизоды тромбозов различных органов будут повторяться вновь и вновь, до тех пор, пока не наступит недостаточность какого-либо органа, несовместимая с жизнью. Также у АФС имеется еще одна особенность – если первый тромбоз был венозным, то и все последующие эпизоды тромбозов также бывают, как правило, венозными. Соответственно, если первый тромбоз был артериальным, то все последующие также будут захватывать артерии.

Наиболее часто при АФС развиваются венозные тромбозы различных органов. При этом чаще всего тромбы локализуются в глубоких венах нижних конечностей, и несколько реже – в венах почек и печени. Тромбозы глубоких вен ног проявляются болями , отечностью, покраснением, гангреной или язвами на пораженной конечности. Тромбы из вен нижних конечностей могут отрываться от стенок сосудов и с током крови доходить до легочной артерии, провоцируя опасные для жизни осложнения – тромбоэмболию легочной артерии, легочную гипертензию , кровоизлияния в легкие . При тромбозе нижней или верхней полой вены развивается синдром соответствующей вены. Тромбоз вены надпочечников приводит к кровоизлияниям и некрозу тканей надпочечников и развитием их последующей недостаточности.

Тромбоз вен почек и печени приводит к развитию нефротического синдрома и синдрома Бадда-Киари. Нефротический синдром проявляется наличием белка в моче, отеками и нарушением обмена липидов и белков. Синдром Бадда-Киари проявляется облитерирующим флебитом и тромбофлебитом вен печени, а также выраженным увеличением размеров печени и селезенки, асцитом , усиливающейся с течением времени гепатоцеллюлярной недостаточностью и иногда гипокалиемией (низкий уровень калия в крови) и гипохолестеринемией (низкий уровень холестерина в крови).

При АФС тромбоз поражает не только вены, но и артерии. Причем артериальные тромбозы развиваются примерно в два раза чаще венозных. Такие артериальные тромбозы тяжелее по течению по сравнению с венозными, поскольку проявляются инфарктами или гипоксией мозга или сердца, а также расстройствами периферического кровотока (кровообращение в коже, конечностях). Наиболее часто встречается тромбоз внутримозговых артерий, вследствие которого развиваются инсульты, инфаркты, гипоксия и другие повреждения ЦНС. Тромбоз артерий конечностей приводит к гангрене, асептическому некрозу головки бедренной кости. Относительно редко развивается тромбоз больших артерий – брюшной аорты, восходящего отдела аорты и др.

Поражение нервной системы является одним из наиболее тяжелых проявлений антифосфолипидного синдрома. Вызывается тромбозом мозговых артерий. Проявляется транзиторными ишемическими атаками, ишемическими инсультами, ишемической энцефалопатией , судорогами , мигренью, хореей, поперечным миелитом , нейросенсорной тугоухостью и рядом других неврологических или психиатрических симптомов. Иногда неврологическая симптоматика при тромбозах сосудов мозга при АФС напоминает клиническую картину рассеянного склероза . В некоторых случаях тромбозы сосудов мозга вызывают временную слепоту или нейропатию зрительного нерва.

Транзиторные ишемические атаки проявляются потерей зрения , парестезией (ощущение бегания "мурашек", онемение), двигательной слабостью, головокружениями и общей амнезией . Нередко транзиторные ишемические атаки предшествуют инсульту, появляясь за несколько недель или месяцев до него. Частые ишемические атаки приводят к развитию слабоумия, потере памяти, ухудшению внимания и другим умственным нарушениям, которые похожи на болезнь Альцгеймера или токсическое поражение мозга.

Рецидивирующие микроинсульты при АФС часто протекают без четкой и заметной симптоматики, и могут проявляться через некоторое время судорогами и развитием слабоумия.

Головные боли также являются одним из наиболее частых проявлений антифосфолипидного синдрома при локализации тромбоза во внутримозговых артериях. При этом головные боли могут иметь различный характер – от мигренозных до постоянных.

Кроме того, вариантом поражения ЦНС при АФС является синдром Снеддона, который проявляется сочетанием артериальной гипертензии, сетчатого ливедо (сине-фиолетовая сетка на коже) и тромбоза сосудов мозга.

Поражение сердца при антифосфолипидном синдроме проявляется широким спектром различных нозологий, включая инфаркт, поражение клапанов, хроническую ишемическую кардиомиопатию , внутрисердечный тромбоз, повышенное артериальное давление и легочную гипертензию. В редких случаях тромбозы при АФС вызывают проявления, похожие на миксому (опухоль сердца). Инфаркт миокарда развивается примерно у 5% больных антифосфолипидным синдромом, причем, как правило, у мужчин младше 50-летнего возраста. Наиболее часто при АФС происходит поражение клапанов сердца, степень выраженности которого варьирует от минимальных нарушений (утолщение створок клапанов, заброс части крови обратно) до пороков (стеноз , недостаточность клапанов сердца).

Несмотря на то, что поражение сердечно-сосудистой системы при АФС развивается часто, оно редко приводит к сердечной недостаточности и тяжелым последствиям, требующим хирургической операции.

Тромбоз сосудов почек приводит к различным расстройствам функционирования данного органа. Так, наиболее часто при АФС отмечается протеинурия (белок в моче), которая не сопровождается какими-либо другими симптомами. Также при АФС возможно развитие почечной недостаточности с артериальной гипертензией. Любые нарушения работы почек при АФС обусловлены микротромбозом сосудов клубочков, который вызывает гломерулосклероз (замещение тканей почек рубцом). Микротромбозы клубочковых сосудов почек обозначаются термином "почечная тромботическая микроангиопатия".

Тромбоз сосудов печени при АФС приводит к развитию синдрома Бадда-Киари, инфаркту печени, асциту (выпот жидкости в брюшную полость), повышению активности АсАТ и АлАТ в крови, а также к увеличению размеров печени за счет ее гиперплазии и портальной гипертензии (повышенное давление в системе воротной вены печени).

При АФС примерно в 20% случаев отмечается специфическое поражение кожи из-за тромбозов мелких сосудов и нарушения периферического кровообращения. На коже появляется сетчатое ливедо (сосудистая сетка сине-фиолетового цвета, локализующаяся на голенях, ступнях, кистях, бедрах, и хорошо видимая при охлаждении), язвы, развивается гангрена пальцев рук и ног, а также множественные кровоизлияния в ногтевое ложе, которые по внешнему виду напоминают "занозу". Также иногда на коже появляется сыпь в виде точечных кровоизлияний, по внешнему виду напоминающая васкулит .

Также частым проявлением антифосфолипидного синдрома является акушерская патология , которая встречается у 80% беременных женщин, страдающих АФС. Как правило, АФС вызывает потерю беременности (выкидыш, замершая беременность , преждевременные роды), задержку внутриутробного развития плода, а также гестоз , преэклампсию и эклампсию.

Относительно редкими проявлениями АФС являются осложнения со стороны легких , такие, как тромботическая легочная гипертензия (повышенное кровяное давление в легких), кровоизлияния в легкие и капиллярит. Тромбозы легочных вен и артерий могут приводить к "шоковому" легкому – критическому для жизни состоянию, которое требует немедленного медицинского вмешательства.

Также редко при АФС развиваются желудочно-кишечные кровотечения , инфаркты селезенки, тромбозы мезентериальных сосудов кишки и асептические некрозы головки бедренной кости.

При АФС практически всегда имеется тромбоцитопения (количество тромбоцитов в крови ниже нормы), при которой количество тромбоцитов колеблется от 70 до 100 Г/л. Такая тромбоцитопения не требует лечения. Примерно в 10% случаев при АФС развивается Кумбс-положительная гемолитическая анемия или синдром Эванса (сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении).

Симптомы катастрофического антифосфолипидного синдрома

Катастрофический антифосфолипидный синдром является видом заболевания, при котором происходит быстрое фатальное усиление нарушения функционирования различных органов из-за повторяющихся частых эпизодов массивных тромбозов. При этом в течение нескольких дней или недель развивается респираторный дистресс-синдром, нарушения мозгового и сердечного кровообращения, ступор, дезориентация во времени и пространстве, почечная, сердечная, гипофизарная или надпочечниковая недостаточность, которые при отсутствии лечения в 60% случаев приводят к гибели. Обычно катастрофический антифосфолипидный синдром развивается в ответ на заражение инфекционным заболеванием или перенесенную операцию.

Антифосфолипидный синдром у мужчин, женщин и детей

Антифосфолипидный синдром может развиваться и у детей, и у взрослых. При этом детей данное заболевание встречается реже, чем у взрослых, но протекает тяжелее. У женщин антифосфолипидный синдром встречается в 5 раз чаще, чем у мужчин. Клинические проявления и принципы терапии заболевания одинаковы у мужчин, женщин и детей.

Антифосфолипидный синдром и беременность

Что вызывает АФС при беременности?

Антифосфолипидный синдром негативно сказывается на течении беременности и родов , поскольку приводит к тромбозам сосудов плаценты . Вследствие тромбоза сосудов плаценты возникают различные акушерские осложнения, такие, как внутриутробная гибель плода, фетоплацентарная недостаточность, задержка развития плода и т.д. Кроме того, АФС при беременности, помимо акушерских осложнений, может провоцировать тромбозы и других органов – то есть проявляться теми симптомами, которые характерны для данного заболевания и вне периода гестации. Тромбозы других органов также негативно сказываются на течении беременности, поскольку нарушается их функционирование.

В настоящее время доказано, что антифосфолипидный синдром может вызывать следующие акушерские осложнения:

• Бесплодие неясного происхождения;
• Неудачи ЭКО ;
• Выкидыши на ранних и поздних сроках беременности;
• Замершая беременность;
• Внутриутробная гибель плода;
• Преждевременные роды;
• Мертворождение;
• Пороки развития плода;
• Задержка развития плода;
• Гестозы;
• Эклампсия и преэклампсия;
• Преждевременная отслойка плаценты;
• Тромбозы и тромбоэмболии.

Осложнения беременности, протекающей на фоне имеющегося у женщины антифосфолипидного синдрома, фиксируются примерно в 80% случаев, если не проводится лечение АФС. Чаще всего АФС приводит к потере беременности по причине замершей беременности, выкидышей или преждевременных родов. При этом риск потери беременности коррелирует с уровнем антикардиолипиновых антител в крови женщины. То есть чем выше концентрация антикардиолипиновых антител – тем выше риск потери беременности.

После наступления беременности врач выбирает одну из рекомендованных тактик , основанных на концентрации антифосфолипидных антител в крови и наличия тромбозов или осложнений беременности в прошлом. В целом золотым стандартом ведения беременности у женщин с АФС считается применение низкомолекулярных гепаринов (Клексан, Фраксипарин, Фрагмин), а также Аспирина в низких дозировках. Глюкокортикоидные гормоны (Дексаметазон , Метипред) в настоящее время не рекомендуется применять для ведения беременности при АФС, поскольку они оказывают незначительный лечебный эффект, но зато существенно повышают риск осложнений как для женщины, так и для плода. Единственные ситуации, когда применение глюкокортикоидных гормонов оправдано – это наличие иного аутоиммунного заболевания (например, системной красной волчанки), активность течения которого необходимо постоянно подавлять.

• Антифосфолипидный синдром, при котором у женщины в крови повышены уровни антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта, но в прошлом не было тромбозов и эпизодов потери беременности на ранних сроках (например, выкидыши, замершие беременности до 10 – 12 недель). В этом случае в течение всей беременности (до родов) рекомендуется принимать только Аспирин по 75 мг в сутки.
• Антифосфолипидный синдром, при котором у женщины в крови повышены уровни антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта, в прошлом не было тромбозов, но были эпизоды потери беременности на ранних сроках (выкидыши до 10 – 12 недель). В этом случае в течение всей беременности вплоть до родов рекомендуется принимать Аспирин по 75 мг в сутки, или комбинацию Аспирина 75 мг в сутки + препараты низкомолекулярного гепарина (Клексан, Фраксипарин, Фрагмин). Клексан вводят под кожу по 5000 – 7000 МЕ через каждые 12 часов, а Фраксипарин и Фрагмин – по 0,4 мг по одному разу в сутки.
• Антифосфолипидный синдром, при котором у женщины в крови повышены уровни антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта, в прошлом не было тромбозов, но были эпизоды замершей беременности на ранних сроках (выкидыши до 10 – 12 недель) или внутриутробной гибели плода, либо преждевременных родов вследствие гестоза или плацентарной недостаточности. В этом случае в течение всей беременности, вплоть до родов, следует применять низкие дозы Аспирина (по 75 мг в сутки) + препараты низкомолекулярного гепарина (Клексан, Фраксипарин, Фрагмин). Клексан вводят под кожу по 5000 – 7000 МЕ через каждые 12 часов, а Фраксипарин и Фрагмин – по 7500 – 10000 МЕ каждые 12 часов в первом триместре (до 12-ой недели включительно), и далее по 10000 МЕ каждые 8 – 12 часов во втором и третьем триместрах.
• Антифосфолипидный синдром, при котором у женщины в крови повышены уровни антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта, в прошлом были и тромбозы, и эпизоды потери беременности на любых сроках. В этом случае в течение всей беременности вплоть до родов следует применять низкие дозы Аспирина (по 75 мг в сутки) + препараты низкомолекулярного гепарина (Клексан, Фраксипарин, Фрагмин). Клексан вводят под кожу по 5000 – 7000 МЕ через каждые 12 часов, а Фраксипарин и Фрагмин – по 7500 – 10000 МЕ каждые 8 – 12 часов.

Ведение беременности осуществляется врачом, который контролирует состояние плода, маточно-плацентарного кровотока и самой женщины. При необходимости врач корректирует дозировки препаратов в зависимости от значения показателей свертываемости крови. Указанная терапия обязательна для женщин с АФС во время беременности. Однако помимо данных препаратов, врач может назначать дополнительно и другие лекарственные средства, которые необходимы каждой конкретной женщине в текущий момент времени (например, препараты железа , Курантил и др.).

Так, всем женщинам с АФС, получающим во время беременности гепарины и Аспирин, рекомендуется вводить профилактически иммуноглобулин внутривенно по 0,4 г на 1 кг веса тела в течение пяти суток в начале каждого месяца, вплоть до родов. Иммуноглобулин профилактирует активизацию хронических и присоединения новых инфекций. Также рекомендуется женщинам, получающим гепарин, в течение всей беременности принимать препараты кальция и витамина D, чтобы предотвратить развитие остеопороза .

Применение Аспирина прекращают на 37-ой неделе беременности, а гепарины вводят вплоть до начала регулярной родовой деятельности, если роды ведут через естественные пути. Если назначено плановое кесарево сечение , то Аспирин отменяют за 10 дней, а гепарины за сутки до даты операции. Если гепарины применялись до начала родов, то таким женщинам нельзя давать эпидуральную анестезию .

После родоразрешения лечение, проводившееся во время беременности, продолжают еще 1 – 1,5 месяца. Причем возобновляют применением Аспирина и гепаринов через 6 – 12 часов после родов. Дополнительно после родов проводят мероприятия по профилактике тромбозов, для чего рекомендуется как можно раньше вставать с постели и активно двигаться, а также бинтовать ноги эластичными бинтами или надевать на них компрессионные чулки.

После 6-недельного применения гепаринов и Аспирина после родов дальнейшее лечение антифосфолипидного синдрома проводит врач-ревматолог , в компетенции которого и находится выявление и терапия данного заболевания. Через 6 недель после родов ревматолог отменяет гепарины и Аспирин, и назначает уже необходимое для дальнейшей жизни лечение.

В России в некоторых регионах распространена практика назначения беременным женщинам с АФС Вобэнзима

АФС синдром и беременность: лечение и диагностика

Антифосфолипидный синдром – это аутоиммунное тромбофилическое (со склонностью к тромбообразованию) состояние, которое обусловлено наличием в крови антител – APA.

Эти антитела распознают и атакуют протеины, связанные с мембранами клеток, повреждают собственно мембраны клеток. Проявляется АФС развитием тромбозов или осложнениями беременности. Беременность с антифосфолипидным синдромом без лечения на этапе планирования и течения беременности часто имеет катастрофические последствия.

Присутствие в крови антифосфолипидных антител без клинических симптомов – не является антифосфолипидным синдромом.

Как и у многих аутоиммунных заболеваний, этиология антифосфолипидного синдрома до конца неизвестна, но существует несколько теорий его происхождения:

1. Пассивная трансплацентарная передача во время беременности антифосфолипидных антител плоду (из кровотока беременной женщины в кровеносное русло малыша), которые провоцируют заболевание у новорожденного ребенка.
2. Генетическую природу заставляют предположить семейные случаи АФС.
3. Фосфолипиды распространены в природе человеческих клеток тканей и микроорганизмов – вирусов и бактерий. Разрушение микроорганизмов, попавших в организм, сопровождается разрушением клеток «хозяина» в нашем случае – человека. Явление носит название – «Эффект мимикрии». То есть иммунные реакции, направленные на уничтожение инфекции, приводят к запуску аутоиммунных процессов.
4. Главенствующая роль в развитии АФС отводится полиморфизму генов. В развитии антифосфолипидного синдрома при беременности больше внимания уделяется антителам 1 домена бета-2-гликопротеина. Это белок, который встраивается в клеточную мембрану и выполняет свою функцию – тромборезистентности. Находясь в плазме крови, белок связываться с антителами не может, но как только происходит его прикрепление к фосфолипидам клеток мембраны он становится доступным для атаки АФЛ антител. Образуется комплекс гликопротеина с антителами, который и запускает большинство патологических реакций, встречающихся при АФС синдроме, в том числе при беременности.

Мутация в гене, кодирующем эту молекулу бета-2-гликопротеина, приводит к тому, что молекула становится более антигенной, возникает аутосенсибилизация и появляются антитела к этому белку.

Антифосфолипидный синдром и беременность

Все патологические процессы воздействия АФС на беременность сводятся к 4 основным процессам:

• запуску тромбообразования в венах и артериях;
• развитию каскада воспалительного процесса;
• активизации апоптоза (запрограммированной гибели клеток);
• воздействию на трофобласт – слой клеток эмбриона, через который происходит питание от материнского организма.

На стадии имплантации антифосфолипидные антитела нарушают свойства клеток эмбриона и строение клеток трофобласта, что продолжается весь период имплантации, приводя к снижению глубины проникновения трофобласта в эндометрий и усилению тромботических процессов.

Антифосфолипидные антитела могут быть причиной прогестероновой недостаточности, которая сама по себе может вызвать и далее синдром потери плода.

Эти процессы происходят генерализовано (во всех органах человека) и локально (местно) – в эндометрии матки. А для успешной имплантации и наступления беременности, как известно эндометрий должен быть здоровым. Поэтому частыми осложнениями беременности с антифосфолипидным синдромом бывают:

• спонтанное прерывание беременности на ранних сроках;
• неразвивающаяся беременность;
• задержка внутриутробного роста плода вплоть до его гибели во 2 и 3 триместре;
• преэклампсия.

Клинические проявления АФС при беременности и диагностика

Все симптомы и проявления АФС можно разбить на 2 группы:

1. Со стороны матери.
2. Со стороны плода.

До наступления беременности АФС проявляется , имплантационными нарушениями в естественных и . Это и есть ответ на вопрос: мешает ли антифосфолипидный синдром забеременеть. Зачатие крайне затруднено. Также до беременности повышен риск тромботических осложнений.

Во время беременности грозными осложнениями АФС синдрома являются:

• Эклапсия и преэклапсия. Риск развития преэклампсии у беременной с АФС составляет 16-21%, против 2-8%, которые наблюдаются в популяции.
• наблюдается в 10% случаев. Частота осложнения в популяции – 1%.
• Тромбоцитопения – частота осложнения 20%.
• Венозные тромбоэмболические нарушения.
• Катастрофический антифосфолипидный синдром, который в 70% случаев заканчивается летально. Его частота у беременных с АФС составляет 1%.

После родов антифосфолипидный синдром опасен венозными тромбоэмболическими нарушениями и катастрофическим антифосфолипидным синдромом.

АФС во время беременности для ребенка имеет следующие осложнения:

• . Вклад АФС в развитие потери беременности — 15%, против 1-2% в популяции.
• Преждевременные роды – 28%.
• Мертворождение или внутриутробная гибель плода – 7%.
• Задержка роста плода 24-39%.
• Фетальные тробмозы (тромбозы у плода).

После родов у новорожденного встречаются следующие осложнения:

• Тромбозы.
• Повышается риск нейроциркуляторных тромбозов – 3%. Большинство этих нарушений сопровождается аутизмом.
• Бессимптомная циркуляция антител к фосфолипидам в 20% случаев.

АФС синдром и лечение при беременности

Золотым стандартом в ведении беременности у женщин с АФС – назначение низкомолекулярных гепаринов и низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Доказано, что низкомолекулярные гепарины могут:

• непосредственно связывать АФЛ антитела, тем самым снижается их концентрация в крови;
• ингибировать (угнетать) связывание антител с трофобластом;
• предотвращать гибель клеток трофобласта путем повышения синтеза антиапоптических белков;
• оказывают антикоугулянтное (противосвертывающее) действие – предотвращают повышение свертываемости крови и образование тромбов;
• блокируют выработку веществ, которые запускают механизмы воспалительной реакции.

Схемы лечения АФС синдрома во время беременности

• При АФС синдроме без тромботических осложнений с потерями беременности до 10 недель в прошлом используют комбинацию НМГ (низкомолекулярного гепарина) и ацетилсалициловой кислоты. Подкожно вводится Клексан по 40 мг 1 раз в 24 часа.
• При АФС у беременных без тромботических осложнений с потерей беременности после срока в анамнезе рекомендуют только НМГ – Клексан по 40 мг в сутки.
• При антифосфолипидном синдроме с тромботическими осложнениями и утратой беременности на любом сроке в анамнезе используют Клексан в дозе из расчета 1 мг на 1 кг веса каждые 12 часов.

При ухудшении показателей коагулограммы и маточного кровотока назначаются терапевтические дозы.

Принимать препараты – низко фракционированный гепарин (чаще всего используется Клексан, Эноксипарин) и ацетилсалициловую кислоту в низких дозах необходимо еще на этапе планирования беременности. При улучшении показателей крови и ее свертывающей системы (сдаются анализы – коагулограммы, гемостазиограмма), улучшении маточного кровотока (оценивается на доплерометрии) доктор «разрешает» беременность.

Введение антикоагулянтов не прекращается и продолжается до родов. На этапе планирования беременности также назначают:

• витамины – фолиевую кислоту в дозе 400 микрограмм в сутки;
• омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты;
• Утрожестан.

Стандартный подход при терапии АФС с привычным невынашиванием беременности позволяет сохранить беременность в 70% случаев. У 30% беременных с АФС не удается добиться положительных результатов. В этих случаях используют плазмаферез, каскадную плазменную фильтрацию. Задача этих процедур – удалить из кровотока АФС антитела и ряд веществ, принимающих участие в каскаде воспалительных тромбообразующих процессов.

Перед плановым кесаревым сечением терапию приостанавливают, для профилактики кровотечений и возможности эпидуральной анестезии. Отмена препаратов производится за сутки. При самопроизвольных родах и экстренном кесаревом ситуация осложняется, но если НМГ вводились за 8-12 часов то эпидуральная анестезия возможна.

Учитывая такие сложности с терапией, с женщине отменяют низкомолекулярные гепарины и назначают нефракционированный гепарин, его действие более кратковременное. Прием стандартного гепарина – не является противопоказанием к эпидуральному обезболиванию родов.

При экстренном кесаревом сечении используют общую анестезию.

Антифосфолипидный синдром после родов

После родов противосвертывающая терапия антифосфолипидного синдрома возобновляется через 12 часов. При высоком риске возникновения тромботических осложнений – через 6 часов. Лечение продолжается в течение 1,5 месяца после родов.

Актуальное видео

Антифосфолипидный синдром и тромбофилия у беременных

Одной из причин ненаступления беременности, повторных выкидышей (во всех триместрах беременностей), замершей беременности, преждевременных родов - является антифосфолипидный синдром. К сожалению, большинство женщин узнают про антифосфолипидный синдром при беременности после нескольких срывов беременности.

Антифосфолипидный синдром (АФС) - это аутоиммунное нарушение, при котором в плазме крови находятся антифосфолипидные антитела и присутствуют определенные клинические проявления. Такими проявлениями могут быть: тромбозы, акушерская патология, тромбоцитопения, неврологические расстройства.

Антифосфолипидные антитела:

• у 2-4% женщин со здоровой беременностью обнаруживают в крови антифосфолипидные антитела;
• женщины с повторными выкидышами или несколькими замершими беременностями в 27-42% имеют антифосфолипидные антитела;
• причиной тромбоэмболии в 10-15% являются антифосфолипидные антитела;
• 1/3 инсультов в молодом возрасте также следствие действия антифосфолипидных антител.

Признаки антифосфолипидного синдрома

Основным признаком антифосфолипидного синдрома является венозный или артериальный тромбоз. При венозном тромбозе чаще страдают вены голени, а при артериальном - церебральные сосуды.

Для постановления диагноза антифосфолипидного синдрома необходимо клиническое проявление болезни и лабораторное подтверждение. Клиническое проявление антифосфолипидного синдрома при беременности - патология беременности, повторные выкидыши, замершие беременности в анамнезе, преэклампсия и эклампсия , сосудистые тромбозы.

Лабораторным признаком АФС при беременности является наличие в крови высокого титра антифосфолипидных антител.

Маркеры (типы) антифосфолипидных антител:

1. Волчаночный антикоагулянт (LA);
2. Антитела к кардиолипину (aCL);
3. Антитела к ß2-гликопротеину 1 класса (аß2-GP1).

Антифосфолипидные антитела бывают аутоиммунные и инфекционно-обусловленные.

О возможном антифосфолипидном синдроме при беременности могут заговорить врачи, если:

• Произошло 1 или больше гибели ребенка в сроке больше 10 недель беременности;
• Если были преждевременные роды на сроке меньше 34 недель вследствие эклампсии, преэклампсии или плацентарной дисфункции;
• 3 и больше выкидыша (замершей беременности) на сроке меньше 10 недель.

Что касается анализа на АФС, то его назначают два раза для подтверждения диагноза. Промежуток между ними должен быть не менее 12 недель (раньше врачи рекомендовали 6 недель). Титр же антител должен быть высокий, больше 40. Но в лабораториях предлагают значения гораздо меньшие, к примеру:

Типы антифосфолипидного синдрома бывают: первичный, вторичный и катастрофичный.

Проявления антифосфолипидного синдрома при беременности

В приведенной ниже схеме указаны проявления антифосфолипидного синдрома при беременности, это: самопроизвольные аборты, то есть естественное прерывание беременности (выкидыши), задержка в развитии плода, преждевременные роды и даже внутриутробная гибель плода.

Влияние антифосфолипидного синдрома на беременность:

• АФС оказывает тромботическое влияние - тромбоз сосудов плаценты, задержка роста плода, привычное невынашивание, преэклампсия.
• Нетромботическое влияние антифосфолипидного синдрома - снижение прогестерона, подавление синтеза ХГЧ, повреждение эмбриона.

Почему не наступает беременность при АФС: не наступает беременность при АФС вследствие нарушения имплантации бластоциста (зачатие произошло, вот только крепко прикрепиться и развиваться малышу нет возможности);

Препараты для лечение АФС при беременности

Антифосфолипидный синдром при беременности необходимо лечить, чтоб выносить и родить здорового малыша. Есть ряд препаратов, которые назначает врач:

• Глюкокортикоиды;
• Аспирин в малых дозах;
• Нефракционированный гепарин;
• Аспирин в малых дозах + нефракционированный гепарин (эффективно);
• Низкомолекулярный гепарин (эффективно);
• Низкомолекулярный гепарин + аспирин в малых дозах (эффективно);
• Варфарин;
• Гидроксихлорохин;
• Плазмаферез (при беременности не рекомендовано).